前列腺癌是一个全球性的健康问题，但不同地区的流行病学和基因组特征均存在一定差异。亚洲被认为是全球前列腺癌的“洼地”，但其整体发病率和死亡率呈快速上升趋势；在精准医学时代，也越来越强调总结出亚洲前列腺癌的个体化诊治方案。3月10日，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授、朱耀教授在《自然综述-泌尿学》（Nature Reviews Urology）发表了题为“Epidemiology and genomics of prostate cancer in Asian men”的综述文章。《肿瘤瞭望》特邀叶定伟教授、朱耀教授做解读，总结亚洲前列腺癌的流行病学和基因组特征。 叶定伟教授 复旦大学附属肿瘤医院 亚洲是世界上最大的大陆，人口约占全球的60.4%，但长期以来被认为是全球前列腺癌的“洼地”。根据2020年GLOBOCAN数据，全球仅有26.2%的新发病例和32.1%的死亡病例发生在亚洲。亚洲的年龄标准化（ASR）前列腺癌发病率仅为北美的六分之一（11.5/10万 vs 73/10万），SAR死亡率仅为非洲的四分之一（4.4/10万 vs 16.3/10万）。 然而，死亡率和发病率比值（MIR）是反映生存和早期诊断的重要指标，亚洲的MIR却比北美高近3倍（0.38 vs 0.11）；而中国所在的东亚MIR也是北美的2倍（0.27 vs 0.11）（表1）。因此，我们对亚洲前列腺癌的流行仍不能报以盲目的乐观。亚洲前列腺癌的流行特征具有异质性，可能受到地域、经济、筛查策略等诸多因素的影响。 表1. 2020年亚洲各地及其他大洲的前列腺癌发病率和死亡率 人类发展指数——人类发展指数（Human Development Index，HDI）是对国民健康、教育和收入进行综合衡量的指标，被认为与前列腺癌的发病率相关，比如HDI最低（0.511）的阿富汗和最高的新加坡（0.938），前列腺癌发病率分别为6.1例/10万人和34.3例/10万人。由于HDI没有考虑区域、种族/人种的差异，所以即便在HDI较高的国家中，前列腺癌发病率也有差异，比如以色列（0.919）和韩国的HDI（0.916）相近，但前者的前列腺癌发病率几乎是后者的两倍。然而，HDI与保健系统的质量有关，所以也有研究表明MIR与HDI呈高度相关，HDI高的国家，前列腺癌的早期发现和治疗预后更好。 发病率和死亡率趋势——目前，亚洲国家中仍缺乏高质量的发病和死亡登记数据。我们根据现有数据评估了亚洲国家的前列腺癌流行趋势发现，韩国、科威特和中国香港的发病率有所上升，但死亡率稳定；日本和以色列的死亡率均有所下降，但相比之下，泰国、乌兹别克斯坦和哈萨克斯坦报告的死亡率有所上升（图1）。此外，日本和以色列的老年前列腺癌死亡率（日本70-79岁男性：AAPC=-2.6，P＜0.01，以色列80+岁男性：AAPC=-2.2，P＜0.01）有显著下降，与美国同期的趋势相似；而泰国、乌兹别克斯坦等国家则相反（图2）。这些差异可能与发展中国家及发达国家的PSA筛查、药物可及性相关。 亚洲男性的危险因素——来自日本公共卫生中心的前瞻性研究（JPHC）提示，肉类、加工食品等西式饮食会增加前列腺癌（HR=1.22，P=0.021）和局限性前列腺癌（HR=1.24，P=0.045）风险；相反，果蔬、豆制品、蘑菇和海藻等东亚传统饮食有助于降低前列腺癌（HR=0.71，P=0.037）和局限性前列腺癌（HR=0.63，P=0.048）风险。然而，一项来自东亚、东南亚18个前瞻性研究的汇总分析，并未发现BMI、吸烟或饮酒与前列腺癌死亡率之间存在显著关联，这提示亚洲男性前列腺癌的病因仍存在差异。中国肥胖的增加（1989年至2011年期间的脂肪摄入热量的百分比从1.45%增加到14.99%）与前列腺癌发病率的迅速增加一致（2000-2005年的AAPC=12.6%，P＜0.05）。 筛查的影响——欧洲前列腺癌筛查随机研究（ERSPC）的16年随访显示，前列腺癌筛查降低了20%的死亡率，且过度筛查的危害随着随访时间的延长而减少。在总体发病率较低的亚洲进行筛查的成本和效益仍不得而知。目前，日本是唯一一个在普通人群中倡导PSA筛查的亚洲国家。得益于广泛的PSA筛查，日本总体及老年人的前列腺癌发病率和死亡率AACR与英美国家一样有所降低（图1,2），且转移性疾病的比例更低；而有相同人口背景的中国，转移性疾病的比例是其两倍（图3）。 长期生存的差异——根据全球癌症生存监测项目CONCORD的数据，1995年至2014年期间的13个亚洲国家中，有12个国家的前列腺癌5年生存率有所改善。但不同亚洲国家的提高速度有差异，比如日本和韩国每年平均提高近12%，5年生存率已达到近90%；印度虽然年平均提高33.7%，但5年生存率仍仅有44.3%；中国年平均提高3.7%，5年生存率为69.2%。同样，长期生存的差异可能与各地PSA筛查、晚期疾病比例有关；此外，阿比特龙、恩扎卢胺等药物是改善晚期患者生存的主要手段，这些药物在日本、韩国的可及性更好、医保覆盖率更高。 对亚裔移民的研究——在PSA筛查前时代的研究提示，美国亚裔人群的前列腺癌发病率显著低于白人（上海出生的亚裔为1.7/10万，美国出生的白人为58.3/10万）；而另一项研究则提示生活方式的西化，使2013年日本的前列腺癌发病率较30年前提高了一倍（43.3% vs 20.8%）。这些数据突出了遗传背景和生活方式的重要性。另一项利用SEER数据的研究提示，亚裔美国人前列腺癌患者的PSA水平、分期、Gleason分级均高于美国白人，但调整变量后亚裔人群的转移性（HR=0.6，95%CI：0.54~0.65）和非转移性疾病（0.62，0.57~0.69）生存预后仍显著优于白人，提示那些基于白人的生存预后评估方法可能并不适用于亚裔患者。 朱耀教授 复旦大学附属肿瘤医院 亚洲（尤其是东亚）和西方人群的前列腺癌流行病学特征存在明显差异，提出了二者基因组是否存在差异的问题，从而为精准治疗提供指导。需注意的是，对基因组差异的解释不能忽略PSA筛查的差异。不同人群的惰性或侵袭性前列腺癌患病率的差异，部分归因于PSA筛查的影响。 根据癌症基因组图谱（TCGA）分类，前列腺癌的重要驱动基因包括ERG、ETV1、ETV4、FLI1、SPOP、FOXA1和IDH1，而68.4%的中国前列腺癌患者和61.6%的美国前列腺癌患者均在此分类之中；此外，TCGA中的中美队列在12条关键致癌途径中也有相同的改变。这些数据表明，亚洲和西方国家的前列腺癌基因谱相似，但在关键基因改变的频率以及单个基因改变的模式方面可能有差异。 基因组改变——白人男性最常见的前列腺癌体系突变是ETS融合，其中ERG-TMPRSS2约占ETS融合的90%。2018年的一项研究显示，中国、日本、韩国的前列腺癌患者中，ERG频率仅为13%-22%，远低于欧美国家的43%-53%。ipatasertib联合阿比特龙的3期IPATential150研究中，东亚男性的TMPRSS2重排的比例也低于其他国家（15% vs 35%）。ETS融合的患者也更容易出现PTEN缺失，一项研究提示英国患者的PTEN缺失率为42.3%，而中国患者仅为14.3%。需注意的是，PTEN缺失主要通过激活PI3K-Akt-mTOR通路产生，因此容易受到靶向药物的影响。此外，在ETS融合阴性的患者中，SPINK1、SPOP、CHD1是常见的基因改变，其中的CHD1缺失容易导致DNA损伤修复缺陷（DDR）。 FOXA1在AR介导的基因调控和信号传递中起关键作用。2020年，一项来自中国的研究报告，41%的中国局限性前列腺癌样本中携带FOXA1突变，远高于以往TCGA美国队列中局限性前列腺癌（3.5%）和转移性前列腺癌（15.3%）。但二者的突变谱有所差别，美国队列的突变覆盖整个编码序列，而在中国队列均发生在叉头域后的热点内，介导DNA结合（如AR相互作用）。此外，一些研究还报道了中国前列腺癌PCDH9缺失（23%）、PLXNA1扩增（17%）等其他基因组改变。 SNP和胚系突变——单核苷酸多态性（SNP）和胚系突变可以用来评价前列腺癌风险，以及指导药物治疗。比如携带DDR患者可从PARP抑制剂治疗中获益。目前，经全基因组关联研究（GWAS）确定的前列腺癌易感位点有147个，但仅有11个是从两个亚洲人群（中国和日本）GWAS中鉴定出来的。亚洲人群有意义的SNP仍较少，这也部分验证了亚洲遗传性（家族性）前列腺癌的发生率低于欧美（中、日、韩分别为4.5%、6.8%和8.4%，瑞典为11.63%）。 在一般人群中，一项研究提示日本男性BRCA1和/或BRCA2突变率为0.3%，类似于既往报道的欧洲人群BRCA1或BRCA2突变率（1:400）。在前列腺癌患者中，一项欧美人群的研究发现转移性疾病DDR胚系突变率为11.8%，局限性疾病为4.6%；另一项中国人群的研究则提示转移性、局限性、高危局限性疾病患者的DDR突变率分别为12%、10%和8.1%。以上数据表明，亚洲DDR胚系突变率在转移性疾病中与白人男性相似，但在局限性疾病中高于白人患者。此外，HOXB13是NCCN指南推荐的另一个重要前列腺癌胚系检测基因，北欧人以G84E位点常见，已有来自中国和日本人群的研究发现G135E、G132E突变，需要进一步在东亚男性中探讨特定的突变特征。 药物基因组学和睾酮——有研究提示，雄激素剥夺治疗（ADT）在亚洲人群中的疗效好于北美人群。控制雄激素合成、分布和运输，并调节ADT作用关键基因有HSD3B1、SRD5A2、SLCO2B1、CYP19A1和CYP17A1等（图4）。其中，HSD3B1可调节肾上腺前体转化为雄激素，其1245A＞C等位基因变异与前列腺癌去势抵抗性等不良预后相关；而东亚人群中的C等位基因突变率仅为欧洲人群的四分之一（0.07 vs 0.30），这个可能部分解释亚洲人群的ADT疗效相对更好。 CYP19A1编码芳香化酶，将雄激素（雄烯二酮或睾酮）转化为雌激素，一些研究发现日本及亚洲人群中，CYP19A1 rs1870050 AC/CC变异患者的预后更好，与其他研究中欧美人群的结果相反，而且亚洲人群的突变率更低（0.72 vs 0.94）；此外，类固醇生成酶CYP17A1（rs743572）在也得到类似的矛盾结果，需要更多的研究来阐明其机制。 图4. 雄激素代谢网络和关键调节基因 前列腺癌的流行病学和基因组特征在亚洲不同国家和地区差异很大，且基因组数据很少。 亚洲的前列腺癌发病率仍在增加；日本和以色列等发达国家死亡率有所下降，而泰国、吉尔吉斯斯坦和乌兹别克斯坦等发展中国家的死亡率有所上升。 PSA筛查在亚洲国家并不常见，但日本自2008年推广普通人群筛查方案以来，转移性前列腺癌的发病率已从2000年的21.3%降至2014年的11.6%，并与提高生存率有关。 东亚男性ERG癌蛋白阳性前列腺癌的发生率较低（13%~22%），而FOXA1在中国局限性前列腺癌患者中的突变频率（41%）高于白人患者。 遗传研究揭示了东亚和欧洲后裔前列腺癌男性的基因多态性差异显著，但DNA损伤修复基因的胚系突变率是相当的。 睾酮代谢相关基因组学研究揭示了东亚男性和欧美白人之间睾酮代谢的内在差异，为东西方人群的ADT疗效差异提供了潜在的解释。 上述流行病学和基因组特征强调了不同地区之间的差异。因此，在亚洲国家中不能采取“一刀切”或“一边倒”的前列腺癌管理策略，需要通过多模式研究，加深对亚洲前列腺癌认识，进一步影响其筛查、诊断、治疗。未来，我们希望能在前列腺癌的筛查策略、基因组研究、人工智能等方面开展更多的合作研究。 专家简介 复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤MDT首席专家 上海市泌尿肿瘤研究所所长 复旦大学前列腺肿瘤研究所所长 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员 中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员 中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前列腺癌学组组长 NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长 NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员 晚期前列腺癌亚太共识专家委员会委员 上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长 前上海市抗癌协会理事长，国科金二审专家 亚太前列腺癌学会（APPS）候任主任委员 亚太冷冻外科学会副会长等 专家介绍 复旦大学附属肿瘤医院主任医师，博士生导师 复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任 中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会秘书长 上海市抗癌协会青年理事会副理事长 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会精准学组副组长 2019年复旦大学青年五四奖章 2019年上海市卫健委青年五四奖章 2018年上海市“医苑新星”杰出青年医学人才 第七届复旦大学十大医务青年 第三批复旦大学卓学人才计划 2015年上海市青年科技启明星计划。 Prostate Cancer and Prostatic Disease编委 国家自然科学基金评审专家
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
